Le monoxyde d'azote (NO) implique dans de multiples régulations pose des problèmes d'utilisation thérapeutique. En effet, c'est un médiateur peu spécifique aux effets multiples. Sa synthèse passe par deux types d'enzymes (constitutionnelles et inductibles) avec des mécanismes de régulation dont la complexité ne permet pas le contrôle À des fins thérapeutiques. Il interagit avec de normbreuses voies métaboliques et peut avoir des formes de stockage, ce qui rend difficile l'interprétation des résultats expérimentaux et la compréhension de son rôle physiopathologie. De plus, c'est un radical libre et il participe à la cascade des radicaux libres. Une autre difficulté de la manipulation du NO vient de son intervention dans des équilibres impliquant des médiateurs encore mal connus (comme l'endothéline au niveau vasculaire). La complexité des voies du NO permet de comprendre pourquoi les essais de manipulation thérapeutique du NO ont été peu satisfaisants en dehors du traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.