Objectifs. - Deux sous-types de récepteurs du peptide intestinal vasoactif(VIP) ont été clonés récemment. Nous avons étudié la relation structure-activité des récepteurs humains VIP1 et VIP2 par mutagenèse dirigée des acides aminés conservés spécifiquement dans les domaines extra-cellulaires de ces récepteurs : domaine N-terminal (E36, 143, S64, D132 et F138 dans le récepteur VIP1 correspondant à E24, 131, S53, D116 et F122 dans le récepteur VIP1 correspondant à T274 et S278 dans le récepteur VIP2). Méthodes. - Ces résidus ont été mutés en alanine (A) et les ADNc correspondant transfectés dans des cellules Cos. Les récepteurs sauvages et mutants ont été étudiés dans les cellules transfectées en termes de liaison du VIP-¹²⁵I et de stimulation de la production d'AMPc par le VIP. Résultats. - Pour le récepteur VIP1, aucune liaison spécifique du VIP-¹²⁵I n'a été détectée sur les cellules Cos transfectées par le mutant E36A alors que les autres mutants, sauf S64A, avaient des constantes de dissociation simulaires à celle du récepteur sauvage. Le mutant S64A avait une constante de dissociation 3 fois supérieure à celle du récepteur sauvage. Des expériences de stimulation de la production d'AMPc ont montré que le mutant E36A répondait très faiblement au VIP. Pour le récepteur VIP2, aucune liaison spécifique du VIP-¹2⁵I n'a été détectée sur les cellules Cos transfectées par les mutants E24A, 131A et T274A alors que des autres mutants avaient des constantes de dissociation similaires à celle du récepteur sauvage. Des expériences de stimulation de la production d'AMPc ont montré que le mutant E24A répondait très faiblement au VIP. Pour les mutants 131A et T274A, les valeurs de EC₉₀ ont été augmentées respectivement de 10 et 50 fois par rapport au récepteur sauvage. Conclusion. -a) le glutamate (E) conservé dans le domaine N-terminal des récepteurs VIP1 et VIP2 est essentiel pour l'affinité du VIP aux deux récepteurs; b) le récepteur VIP2 comporte deux acides aminés, l'isoceuline 31 et la threonine 274, cruciaux pour la reconnaissance du VIP contrairement à leurs homologues du récepteur VIP1. Cette différence de relation structure-activité devrait permettre le développement d'une pharmacologie sélective de ces récepteurs.