Les néoplasies endocriniennes multipies de type 2 (NEM 2) se définissent par l'association, dans un même tableau clinique, de tumeurs ou lésions hyperplasiques affectant plusieurs glandes endocrines. On distingue classiquement trois entités cliniques: les NEM 2A qui associent le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), le phéochromocytome et, de manière plus inconstante, une hyperparathyroïdie; les familles où le CMT seul est présent (CMT « isolé ») et les NEM 2B où coexistent des manifestations thyroïdiennes et surrénaliennes, un syndrome dysmorphique, des neuromes muqueux et une ganglioneuromatose du tractus digestif. Les NEM 2 sont des neurocristopathies héréditaires, avec un mode de transmission autosomique dominant et une forte pénétrance. Des mutations germinales du proto-oncogène RET situé sur le bras long du chromosome 10 sont responsables des trois formes de NEM 2. Le gène RET code pour un récepteur tyrosine kinase. Les mutations des NEM 2 sont toutes de type faux-sens et sont localisées soit dans la région codant pour une partie du domaine extra-cytoplasmique riche en cystéines, soit dans le domaine tyrosine kinase. Le Consortium International des Mutations de RET a collecté les données relatives à 477 familles de NEM 2, dont 170 ont été analysées au sein de notre laboratoire. De cette étude, il ressort que des mutations germinales du gène RET ont été identifiées dans 92 % des familles de NEM 2 et que, de plus, il existe une corrélation manifeste entre génotype et phénotype clinique. Par ailleurs, nous avons pu montrer que les mécanismes moléculaires qui conduisent aux NEM 2 sont différents de ceux décrits jusqu'à aujourd'hui dans les formes héréditaires de cancer, puisqu'ils n'aboutissent pas à la double inactivation, germinale et somatique, de gènes suppresseurs de tumeurs, mais au contraire conduisent à l'expression d'un gène transformant à effet dominant au niveau cellulaire. En effet, la protéine RET altérée par les mutations des NEM 2 possède une activité catalytique tyrosine kinase constitutive, et ceci en l'absence de son ligand. Finalement, nous avons développé un modèle de souris transgéniques qui reproduit les étapes séquentielles de la carcinogénèse humaine, avec une première étape prénéoplasique qui consiste en une prolifération polyclonale des cellules C, et une deuxième étape qui aboutit à l'émergence de CMT qui sont comparables histologiquement et ultrastructuralement aux tumeurs humaines.