Chronopharmacologie et chronothérapie des cancers.
Auteurs : Lévi F1Les effets toxiques de près de 30 médicaments anticancéreux varient de plus de 50 % selon l'heure de leur administration chez la Souris ou le Rat. Bien que celle-ci influence les paramètres pharmacocinétiques de distribution ou d'élimination, les mécanismes cellulaires paraissent prépondérants pour rendre compte de la chronopharmacologie des cytostatiques: rythmes circadiens des activités enzymatiques impliquées dans le catabolisme ou l'anabolisme des formes cytotoxiques intracellulaires des fluoropyrimidines (5-fluorouracile - 5-FU, floxuridine - FUdR), rythmes du glutathion réduit, qui protège la cellule contre la cytotoxicité des alkylants, des complexes de Pt ou des anthracyclines, rythmes de la prolifération cellulaire dans la moelle osseuse ou la muqueuse intestinale. De plus, l'injection de chimiothérapie à l'heure de moindre toxicité a permis d'en accroître l'efficacité antitumorale contre plusieurs modèles de tumeur transplantable. L'extrapolation de ces résultats au traitement des patients s'est appuyée sur l'hypothèse que les rythmes du métabolisme ou de la prolifération dans les tissus sains étaient couplés au cycle circadien activité-repos, tant chez le rongeur de laboratoire que chez l'Homme. Les injecteurs programmables pour chronothérapie ont permis de tester le principe de chronothérapie chez des patients atteints de cancer au stade métastatique. Des essais de Phase I (5-fluorouracile, floxuridine, oxaliplatine, interféron-α, doxorubicine) ont indiqué que la chronomodulation du débit de perfusion de la chimiothérapie selon un rythme circadien en réduisait la toxicité tout en accroissant la dose tolérée. En Phase II, l'activité antitumorale de la chimiothérapie chronomodulée, souvent en association, paraissait supérieure aux résultats habituels, en particulier dans les cancers du rein (FUdR) ou du colon (association 5-FU - acide folinique - oxaliplatine - FFL). Le principe de chronothérapie a été validé dans un essai européen multicentrique de Phase III comparant la perfusion constante à la perfusion chronomodulée (protocole FFL) chez un total de 278 patients souffrant de métastases de cancer colorectal : l'incidence de mucites sévères par patient était 5 fois moindre et l'activité antitumorale presque doublée (taux de réponses 51% vs 30%) en comparaison du schéma constant. Ces résultats ont justifié l'extension des protocoles de chronothérapie à d'autres types de tumeur (sein, pancréas, poumons,...) et l'approfondissement des recherches sur les aspects fondamentaux des rythmes biologiques en cancérologie.