L'espèce plasmodiale la plus fréquente, P. falciparum, responsable du paludisme grave, est la principale concernée par la chimiorésistance. Les différents types de résistances identifiés ont pour origine des mutations chromosomiques. Les mutants résistants aux antimétabolites (pyriméthamine, proguanil) sont fréquents. Une à trois mutations ponctuelles sur le gène de la cible de ces médicaments, la dihydrofolate-réductase, entraînent un niveau de résistance qui croît avec le nombre de mutations. L'épidémiologie de ces résistances devrait être mieux connue grâce aux techniques de biologie moléculaire (PCR et analyse des fragments de restriction). Les mutants résistants aux amino-4-quinoléines sont apparus plus tardivement après la mise sur le marché de ces médicaments (chloroquine, amodiaquine), ils entraînent un niveau variable de résistance. Le déficit de concentration dans le parasite du médicament est constant dans les souches résistantes, ce phénotype étant mal corrélé aux mutations du gène PfMDR1 du chromosome 5 qui code un canal transmembranaire de la vacuole digestive, mais serait bien corrélé à un profil génomique de fonction inconnue situé sur le chromosome 7. Les résistances aux amino-alcools sont rares (quinine, méfloquine, halofantrine) et supposées être associées à un défaut de concentration de ces médicaments dans le parasite selon un mécanisme mal élucidé. Dans chacun de ces trois groupes, un haut niveau de résistance à un composé entraîne généralement la résistance aux autres molécules. Une pression médicamenteuse très importante explique probablement la polychimiorésistance, fréquente dans les populations d'Asie du Sud-Est et d'Amérique du Sud forestière. En Afrique, une transmission élevée du paludisme entraîne un brassage génétique important des Plasmodium et la résistance à la chloroquine, l'antipaludique le plus utilisé, semble se stabiliser à 50% environ des souches en circulation.