Le tabac est responsable de 80 à 90% des cancers du poumon dans les pays industrialisés. Cependant, il est probable que certains facteurs génétiques confèrent à certains fumeurs une plus grande susceptibilité à développer un cancer du poumon. La plupart des études familiales retrouvent un excès de cas familiaux de cancer du poumon. Par ailleurs, le métabolisme de nombreux procarcinogènes du tabac est partiellement effectué par certaines enzymes de la famille des cytochromes P450. Deux formes de cytochrome P450, CYP1A1 et CYP1A2, sont inductibles par les carcinogènes du tabac, et des études animales ont montré que le CYP1A1 présentait un polymorphisme associé à la formation de tumeurs après administration d'un hydrocarbure polycyclique aromatique. Chez l'homme, une association entre le cancer du poumon et divers polymorphismes enzymatiques P450 (CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1) a été suggérée mais les résultats des études épidémiologiques sont discordants et difficiles à interpréter. Par ailleurs, il existe un polymorphisme de la glutathion S-transférase (GSTM1), enzyme impliquée dans l'élimination des carcinogènes, et une association entre ce polymorphisme et le cancer du poumon a également été rapportée. Les études ultérieures sur l'effet conjoint de plusieurs polymorphismes devraient permettre d'identifier des sous-groupes de sujets à haut risque de cancer du poumon.