Les antiarythmiques de la classe III (selon VaughanWilliams) ont pour effet essentiel de prolonger la durée du potentiel d'action cardiaque, donc la période réfractaire. Cet effet peut être obtenu par l'augmentation des courants entrants sodiques ou calciques, ce qui peut conduire à une surcharge calcique intracellulaire et se révéler très proarythmique ou par une diminution des courants sortants potassiques, qui constituent la cible privilégiée des nouveaux antiarythmiques de classe III actuellement en développement. Ceux-ci bloquent de façon sélective un ou plusieurs canaux potassiques régulés par le potentiel de membrane (courant transitoire sortant Ito, courant rectifiant retardé IK, courant rectifiant dans le sens entrant IK). Dans les conditions physiologiques, le blocage des canaux potassiques régulés par un ligand (par exemple ATP-dépendants) ne conduit pas à un effet de classe III. Le prolongement de la repolarisation s'accompagne d'un effet bradycardisant et d'un effet inotrope positif. Il est atténué par les fréquences élevées et amplifié par les fréquences lentes: c'est le phénomène de fréquence-dépendance inverse. Cependant une fréquence-dépendance (ou mieux une use-dependence) normale a été rapportée au niveau du canal ionique, ce paradoxe apparent étant relié à la complexité des relations entre la contribution relative des courants ioniques impliqués dans la repolarisation et leur modulation par la fréquence. L'effet de classe III confère une potentialité proarythmique et peut conduire à la survenue de torsades de pointes favorisées par la bradycardie, l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie. Expérimentalement il favorise le développement de postdépolarisations précoces qui sont présumées en être l'évènement cellulaire déclenchant. La compréhension des facteurs influençant l'effet antiarythmique et l'effet proarythmique liés à l'effet de classe III a permis de proposer un profil pharmacologique du médicament «idéal» lui conférant un moindre risque proarythmique pour une meilleure efficacité.