La 3'-azido-3'-déoxythymidine (ZDV, AZT, zidovudine) ainsi que d'autres inhibiteurs nucléosidiques de l'activité de la transcriptase inverse (RT) du virus d'immunodéficience humaine (VIH) ont été couramment employés dans le traitement du VIH et de ses maladies connexes. L'usage prolongé de tels composés s'est soldé par le développement de variants du VIH déployant une résistance à ces drogues. Tout particulièrement, cette résistance du VIH a pu être documentée de façon clinique pour les drogues suivantes: ZDV, 2', 3'-didéoxyinosine (ddI; didanosine), 2',3'-didéoxycytidine (ddC; zalcitabine) et 2'-déoxy-3'-thiacytidine (3TC). Egalement, une résistance a pu être démontrée contre un groupe d'agents inhibiteurs non nucléosidiques de la RT virale. Une série de mutations ponctuelles à l'intérieur du gène pol du VIH, codant pour l'enzyme RT, sont responsables de cette résistance du VIH aux drogues. Une sensibilité diminuée aux drogues antivirales est le résultat de la susceptibilité naturelle à l'erreur de la RT virale elle-même, permettant ainsi la génération de formes mutées, et la pression sélective exercée par ces composés chez les individus sous traitement. Les patients ayant une faible numération de CD4 et dont le système immunitaire est compromis par rapport à son incapacité de limiter la charge virale sont les plus susceptibles de développer une résistance du VIH aux drogues. Des études ont montré que les molécules recombinantes mutées de la RT p66/51 sont moins susceptibles à l'arrêt de chaîne par des inhibiteurs de nucléoside triphosphate que les molécules de type sauvage.