Les sarcomes des tissus mous (STM) sont un ensemble de tumeurs très hétérogènes présentant de nombreux sous-types histologiques. Le développement de la biologie moléculaire a permis d’identifier des anomalies moléculaires récurrentes dans certains sous-groupes de sarcomes, pouvant représenter des outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. La classification moléculaire des STM retient 5 grands types d’anomalies : les sarcomes dits « à génétique simple » porteurs de (1) translocation réciproque, (2) mutation activatrice, (3) mutation inhibitrice ou (4) amplification simple ; (5) les sarcomes dits « à génétique complexe » pouvant présenter plusieurs dizaines d’anomalies moléculaires. Le développement d’une nouvelle thérapie ciblée repose sur l’identification d’une cible, spécifique d’un sous-groupe de tumeurs et impliquée dans les phénomènes de carcinogénèse et/ou croissance tumorale. La recherche clinique tente alors d’établir la preuve du concept avec des essais cliniques démontrant le bénéfice apporté au patient et permettant ainsi commercialisation du médicament dans cette indication. Cette preuve du concept a été clairement établie pour l’imatinib, le sunitinib et le regorafenib dans les tumeurs stromales gastrointestinales, l’imatinib dans les dermatofibrosarcoma protuberans et les synovites pigmentées vilo-nodulaires, le denosumab dans les tumeurs à cellules géantes de l’os. Elle est en cours et prometteuse pour les anti-IGF-1R dans les sarcomes d’Ewing, le crizotinib dans les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, les inhibiteurs de mTOR dans les PEComes etc… Nous détaillerons, dans cet article, l’implication des anomalies moléculaires identifiées dans les mécanismes de progression tumorale des sarcomes et leurs éventuelles répercussions thérapeutiques.