La topo-isomérase I (Topo1) nucléaire assure la relaxation de l’ADN et permet le bon déroulement de la transcription et de la réplication ainsi que leur coordination. Elle joue également un rôle dans la recombinaison et la détection des dommages de l’ADN. Ces différentes propriétés en ont fait une cible privilégiée pour le développement d’anticancéreux. Ces molécules piègent l’enzyme sur l’ADN et génèrent des lésions responsables de leurs effets cytotoxiques. Ils dérivent pour la plupart de la camptothécine dont deux dérivés sont utilisés en clinique, le topotécan et l’irinotécan, mais d’autres dérivés, appartenant aux familles des indolocarbazoles ou des indéno-isoquinolines, sont en cours de développement. L’efficacité des inhibiteurs de topo1 reste limitée par la mise en place de mécanismes de résistance qui se situent à tous les niveaux d’action de l’inhibiteur, des étapes de transport et/ou de métabolisme jusqu’aux systèmes de signalisation et/ou de réparation des lésions de l’ADN qui sont générées. La compréhension de ces mécanismes représente un enjeu majeur (1) pour le développement de nouveaux inhibiteurs plus ciblés et moins toxiques, (2) pour le développement de stratégies d’association permettant de potentialiser l’action des inhibiteurs de topo1, et (3) pour l’identification de nouveaux biomarqueurs permettant d’adapter et de suivre le traitement de manière plus personnalisée.