Avec l’approbation de la méchloréthamine par la FDA en 1949 pour le traitement des tumeurs hématologiques, les agents alkylants représentent la plus ancienne classe d’agents anticancéreux. Même si leur utilisation actuelle est sans comparaison avec celle des nouvelles thérapies ciblées, certains alkylants restent encore des molécules de premier plan dans certaines indications. Sont détaillés ici les différentes classes d’alkylants ainsi que leurs modes d’action, avec une insistance particulière sur les nouvelles générations d’alkylants. Ces derniers sont, comme pour la plupart des anticancéreux utilisés en clinique, d’origine naturelle. Leur mécanisme de cytotoxicité original mais complexe suscite de nombreux espoirs pour la prise en charge de certains cancers pour lesquels il n’existait pas d’alternatives aux traitements standards. Nous abordons également les différentes stratégies qui ont été ou sont développées pour potentialiser l’action des alkylants en clinique, notamment celle de l’inhibition des systèmes de réparation des lésions de l’ADN qu’ils engendrent. À ce titre, le développement des inhibiteurs de PARP illustre bien le regain d’intérêt pour l’utilisation des « vieux » agents alkylants.