Une perte de poids involontaire et significative chez l’adulte constitue un problème fréquemment rencontré en pratique clinique et représente un défi diagnostique pour le clinicien. Les étiologies en sont multiples, de même que les implications pronostiques. Les cancers, les maladies gastro-intestinales et les affections psychiatriques sont les trois causes les plus fréquentes d’une perte de poids involontaire, même si, chez une proportion non négligeable de patients, aucune étiologie n’est mise en évidence; dans ce cas, l’évolution est généralement favorable. Exclure une affection maligne est un des objectifs essentiels de la prise en charge. Celle-ci est basée sur une approche rationnelle comprenant une anamnèse soigneuse, un examen clinique méticuleux et un bilan de dépistage (analyses biologiques et imagerie médicale) simple et non invasif. Un screening biologique totalement normal plaide contre une affection organique sévère, en général, et maligne, en particulier. Les examens complémentaires ne seront réalisés qu’en fonction des résultats de l’évaluation initiale. Si celle-ci est négative et rassurante, un suivi clinique attentif et rapproché est préféré à la réalisation d’autres investigations non orientées, plus invasives ou coûteuses.