Les gènes majeurs du développement présentant des patrons d'expression complexes sont souvent entourés d'un désert génique particulièrement riche en régions non codantes hautement conservées au cours de l'évolution. L'expression de ces gènes dans de nombreux territoires au cours du développement nécessite une régulation coordonnée dans le temps et l'espace, orchestrée par certaines de ces régions conservées non codantes agissant comme des éléments régulateurs de transcription. SOX9 est un gène essentiel à de nombreux processus développementaux, comme la chondrogénèse, le développement des cellules de crêtes neurales et le développement testiculaire. En accord avec ces principaux territoires d'expression, l'haplo-insuffisance de SOX9 liée à des altérations de sa séquence codante conduit à un syndrome polymalformatif — la dysplasie campomélique - dont les signes majeurs sont une atteinte osseuse, une séquence de Pierre Robin (SPR) et une anomalie de différentiation sexuelle (Disorder of Sex Development, DSD). SOX9 est localisé dans un désert génique de ∼2,5 Mb extrêmement riche en séquences conservées. Nous avons utilisé le locus SOX9 et la dysplasie campomélique comme modèle d'étude pour montrer qu'un ou plusieurs endophénotypes d'un syndrome complexe peuvent résulter d'une dérégulation tissu-spécifique de la transcription d'un gène majeur du développement. Notre travail a porté attention à l'un de ces endophénotypes, la SPR, caractérisée par la triade micro-et/ou rétrognathie, glossoptose et fente palatine). Nous détaillons ici l'identification des altérations (translocations, délétions, mutations ponctuelles) des régions non codantes localisées à très grande distance (plus de 1,2 Mb) en amont et en aval de SOX9 dans des cas de SPR isolée familiale ou sporadique. Nos études in vitro et in vivo ont indiqué que ces altérations concernent des éléments conservés au cours de l'évolution et ayant une fonction régulatrice d'expression tissu-spécifique, notamment dans le mésenchyme mandibulaire. Ces données permettent de proposer un modèle moléculaire expliquant une présentation clinique d'un syndrome restreint à un seul des endophénotypes qui le composent par invalidation ciblée tissu-spécifique de l'expression d'un gène majeur du développement.