Les progrès récents dans le domaine de la biologie moléculaire nous ont permis d’identifier au moins deux types de mécanismes moléculaires impliqués dans la cancérogenèse colorectale : l’instabilité chromosomique (CIN) et l’instabilité génétique. Même si les deux mécanismes moléculaires sont différents, les voies de signalisation impliquées dans la transformation maligne des cellules épithéliales coliques semblent être identiques. Le groupe le plus fréquent des cancers colorectaux (CCR), qui représente 80 % des CCR sporadiques, est caractérisé par des pertes alléliques sur le bras court du chromosome 17 et 8 et sur le bras long du chromosome 5, 18 et 22. Ces pertes alléliques sont associées à des mutations inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeursTP53, APC, SMAD2etSMAD4. Toutes ces altérations sont regroupées sous le phénotype CIN. Une instabilité génétique appelée MSI (microsatellite instabilityou instabilité des microsatellites), qui résulte d’un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR), est présente dans 12-15 % des CCR. Elle conduit à l’accumulation de mutations dans des gènes contrôlant l’apoptose et le cycle cellulaire (TGFBRII, BAXouCASPASE5). Plus récemment, l’existence d’un troisième phénotype a été suggérée. La caractérisation principale associée à ce groupe de CCR est l’hyperméthylation de la région promotrice de nombreux gènes, conduisant à leur inactivation. Une mutation activatrice du gène BRAF est fréquemment associée à ce phénotype. Comme décrit ci-dessus, le CCR montre une hétérogénéité génétique, mais les conséquences en termes d’altérations des voies de signalisation sont similaires. Par exemple, l’activation des voies de signalisation Wnt peut résulter de l’inactivation du gèneAPCdans le phénotype CIN ou d’une mutation activatrice de la β-caténine dans les tumeurs MSI. L’inactivation de la voie du TGFβ est également présente dans les deux types de tumeurs et est entraînée par SMAD4, et plus rarement par une mutation inactivant SMAD2 dans les cancers de phénotype CIN ou par l’existence d’une mutation du gène du récepteur du TGFβ de type II dans les tumeurs MSI. La voie RAS-MAP kinase est activée par des mutations du gène KRAS dans les tumeurs CIN ou par une mutation de BRAF dans les tumeurs MSI. La voie p53 est inactivée par l’inactivation du gène TP53 dans les tumeurs CIN ou par une mutation du gène BAX dans les tumeurs MSI.