Les progrès récents de la biologie des sarcomes des tissus mous et des tumeurs conjonctives localement agressives ont permis de classer différentes entités moléculaires et histologiques de la maladie. Six sous-groupes de sarcomes ont été identifiés présentant des anomalies moléculaires spécifiques, parmi lesquels figurent des tumeurs rares, dont les traitements ciblés font l’objet de cet article : 1) les sarcomes à translocations spécifiques aboutissant à la constitution de gènes de fusion (DFSP, PVNS) ; 2) les sarcomes avec mutations touchant les récepteurs à tyrosines-kinases (KIT dans les GIST) ; 3) les tumeurs avec délétion de gènes suppresseurs de tumeur (TSC dans les PEComes, NF1 impliqué dans la neurofibromatose de type 1) ; 4) les sarcomes porteurs d’une amplification de MDM2/CDK4 dans les liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés) ; 5) les sarcomes à génétique complexe présentent des altérations génétiques plus grossières (du léiomyosarcome, ostéosarcomes). À ces cinq groupes, on peut rajouter les tumeurs desmoïdes, porteuses d’altérations des voies de l’adhésion cellulaire (délétion du gène APC ou mutation de la β-caténine dans les fibromatoses agressives), et les tumeurs à cellules géantes osseuses, dans lesquelles le couple RANK/RANKL opère une interaction complexe entre le stroma cellulaire et les cellules géantes. L’identification de ces voies de signalisation anormales a permis le développement d’agents thérapeutiques ciblés efficaces contre certains sous-types histologiques rares de sarcomes et de tumeurs conjonctives à malignité locale, notamment dermatofibrosarcome protuberans (DFSP), synovites villonodulaires pigmentées (SVNP), TCG, PEComes, sarcomes du stroma endométrial, sarcomes d’Ewing, etc. L’imatinib est utilisé dans le traitement des DFSP, caractérisés par une translocation du gène PDGF, ou dans les SVNP, une tumeur des tissus mous également localement agressive et liée à une anomalie du gène codant pour le M-CSF. Plusieurs essais cliniques de phases I et II ont permis de mettre en évidence des réponses à l’anticorps anti-IGF1R dans les tumeurs du premier sous-type, les sarcomes d’Ewing, dans lesquelles le produit du gène de fusion régule la protéine IGFBP3. Desinhibiteurs de MDM2 sont en cours d’évaluation clinique dans les liposarcomes. Lesinhibiteurs de mTOR (sirolimus, temsirolimus) ont démontré une activité antitumorale dans les PEComes. Lacaractérisation moléculaire des sarcomes a permis de développer des thérapeutiques ciblées visant à corriger les anomalies responsables. Larecherche de transfert constitue un outil essentiel pour le développement de nouveaux traitements et l’identification des mécanismes de réponse et de résistance mis en place par ces tumeurs.