L’objectif de cet essai exploratoire multicentrique, randomisé, en double insu, était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du milnacipran (MLN) et de la venlafaxine (VLF) administrés à posologie flexible (100, 150 ou 200 mg/j en deux prises journalières) pendant 24 semaines (dont quatre semaines de titration croissante) dans le traitement ambulatoire de l’adulte présentant un épisode dépressif majeur modéré à sévère sans risque suicidaire élevé (MINI–DSM IV-TR). Parmi les 195 patients inclus, 134 (68,7 %) ont complété l’essai. Les caractéristiques basales des deux groupes étaient similaires hormis une proportion sensiblement supérieure de patients sous MLN présentant un épisode sévère-DSM IV (63,3 % versus 54,0 % de patients sous VLF). Le score MADRS initial (moyenne : 31,0) a progressivement diminué et de façon superposable dans les deux groupes analysés (n = 177 : 90/MLN, 87/VLF) jusqu’à semaine 24 (S24-OC ; moyenne : –23,1/MLN ; –22,4/VLF). Les taux de réponse MADRS (réduction ≥ 50 %) à S8 et S24-last-observation-carried-forward(LOCF) étaient similaires dans les deux groupes (S8 : 64,4 %/MLN, 65,5 %/VLF ; S24 : 70 %/MLN, 77 %/VLF), ainsi que les taux de rémission MADRS (score ≤ 10) (S8 : 42,2 %/MLN, 42,5 %/VLF ; S24 : 52,2 %/MLN, 62,1 %/VLF). Dans les deux groupes, les événements indésirables les plus fréquents étaient nausées, sensation vertigineuse, céphalées, hyperhidrose et troubles urogénitaux masculins. MLN et VLF administrés à posologie flexible (jusqu’à 200 mg/j) ont montré des profils d’efficacité et de tolérance globalement similaires dans le traitement ambulatoire au long terme de l’épisode dépressif majeur de l’adulte.