Les mécanismes qui déclenchent et entretiennent l’activité épileptique, conduisant ainsi à l’état de mal épileptique (EME), sont encore mal connus. Ils résultent très certainement d’un déséquilibre entre les systèmes activateurs de la dépolarisation neuronale (libération d’acides aminés excitateurs, avec activation des récepteurs N-méthyl-d-aspartate [NMDA] postsynaptiques, propagation de la dépolarisation selon des circuits aberrants) et les systèmes inhibiteurs (synapses GABAergiques). L’EME entraîne de nombreuses perturbations cérébrales, directes et indirectes, ainsi que systémiques, dont les mécanismes et les conséquences sont intriqués. Celles-ci sont plus importantes et plus précoces en cas d’état de mal avec crises tonicocloniques généralisées. Les lésions neuronales directes (perte neuronale sélective et épileptogenèse) résultent principalement de l’excitotoxicité, elle-même consécutive à l’activation neuronale exagérément intense et soutenue. Les dommages indirects sont la conséquence de l’incapacité du système circulatoire à fournir un apport en oxygène et en glucose suffisant au métabolisme accru des neurones activés de façon prolongée et synchrone. Ce déficit énergétique apparaît classiquement après une demi-heure d’évolution de l’EME, lorsque les mécanismes de compensation systémique (majoration du débit cardiaque) s’épuisent. La compréhension de ces éléments physiopathologiques est indispensable pour appréhender la prise en charge de l’EME.