Les maladies du neurone moteur forment un groupe cliniquement hétérogène : en effet, le trouble moteur peut être lié à une atteinte isolée du neurone moteur périphérique et/ou central ou compliquée d’autres lésions neurologiques. Cette hétérogénéité n’est pas uniquement phénotypique, mais concerne aussi les caractéristiques génétiques puisque les facteurs génétiques intervenant dans les maladies du motoneurone peuvent soit être responsables, soit favoriser la dégénérescence du neurone moteur. Ces perturbations vont entraîner des anomalies métaboliques ou fonctionnelles le plus souvent spécifiques à chacune de ces pathologies. Dans la mesure où la physiopathologie de la plupart de ces affections reste méconnue, voire inconnue, l’apport de la génétique dans notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent cette dégénérescence motoneuronale est majeur : l’identification d’un facteur génétique impliqué dans le processus de mort des neurones moteurs permet d’étayer des hypothèses physiopathologiques en tenant compte des propriétés de la protéine codée par le gène muté. Parallèlement, la découverte d’une mutation génétique peut permettre de développer des modèles d’animaux et d’observer les modifications structurelles et fonctionnelles qui en découlent. Nous allons détailler, dans chacune des maladies du neurone moteur, les gènes impliqués ou suspectés et discuter ensuite les mécanismes physiopathologiques qui peuvent être évoqués.