Les récepteurs de la famille HER (human epidermal growth factor receptor) sont impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaire. Leur surexpression dans les tissus tumoraux est souvent corrélée à un mauvais pronostic. Ils sont par conséquent des cibles thérapeutiques intéressantes dans le traitement de certains cancers. Les stratégies adoptées sont de deux types. L'utilisation d'anticorps monoclonaux permet d'inhiber la fixation du ligand sur son récepteur. La seconde approche est fondée sur l'élaboration d'inhibiteurs de tyrosine kinase capables de se fixer sur le site de phosphorylation du récepteur. Dans les deux cas, l'activité thérapeutique passe par le blocage des signaux de transduction. La survenue de résistance thérapeutique aux anti-récepteurs tyrosine kinase peut induire une morbidité accrue associée à un coût de traitement élevé. Différents mécanismes de résistance sont impliqués. Les mécanismes non spécifiques comportent les altérations des voies de signalisation (PI3K/AKT), le recrutement de voies alternatives faisant appel à d'autres récepteurs tyrosine kinase (IGFR, VEGFR) et l'inhibition des voies de dégradation par le protéasome. D'autres mécanismes sont spécifiques des HER et concernent l'inhibition de la liaison des anticorps monoclonaux (sialomucine-MUC4) sur leur cible, l'hétéroLlimérisation des HER, l'intervention de récepteurs tronqués solubles ainsi que de variants mutés, comme il a été montré très récemment dans le cas du récepteur à l'EGF, ou un polymorphisme génétique. Cette revue fait le point sur ces différents mécanismes identifiés en situation préclinique ou clinique.