Un paradoxe et trois énigmes à propos du rôle de BRCA1 dans les cancers du sein et de l'ovaire.
Auteurs : Feunteun J1Plus de 50 % des formes héréditaires sont associées à une mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2 (BReast CAncer 1/2). La protéine BRCA1 est exprimée de manière ubiquitaire et joue probablement un rôle dans plusieurs processus fondamentaux, parmi lesquels le maintien de l'intégrité du génome. Paradoxalement donc, BRCAI apparaît à la fois comme un gène essentiel à la prolifération des cellules embryonnaires et comme un gène suppresseur de tumeur. Le rôle de BRCA1 dans la réparation de l'ADN et le maintien de l'intégrité du génome est généralement reconnu. Toutefois la nature de ce rôle reste énigmatique. Se pourrait-il que BRCA1 soit un senseur des structures «anormales» de l'ADN, qui sont l'objet de remodelage chromatinien, y compris lors de l'hétérochromatinisation? Ce modèle a reçu un début de validation à l'occasion d'une publication récente selon laquelle BRCA1 contribue au maintien de l'inactivation du chromosome X, le paradigme de l'hétérochromatinisation facultative. Pourquoi les cellules épithéliales des glandes mammaires et de l'ovaire sont-elles les cibles privilégiées de la tumorigenèse chez les femmes porteuses de mutations germinales de BRCA1? Hériter de BRCA1 confère aux femmes un statut de susceptibilité au cancer du sein et/ou de l'ovaire. La perte de l'allèle sauvage hérité du parent sain (LOH), couramment observée dans les tumeurs mammaires et ovariennes primaires chez ces femmes susceptibles, représente l'événement initiateur de la tumorigenèse. Ce modèle classique «à deux coups», qui suppose que les cellules hétérozygotes sont « normales » jusqu'à la survenue stochastique de la LOH, reste énigmatique.