II est à présent clairement établi qu'un défaut de neurotransmission des hypocrétines (orexines) induit la narcolepsie. Les hypocrétines (Hcrt-1 et 2 aussi connues sous le nom d'orexine A et B) sont des peptides neuroactifs exprimés par un petit groupe de neurones situés exclusivement dans la région périfomicale de l'hypothalamus. Nous avons récemment montré que la narcolepsie humaine n'est généralement pas due à une mutation du gène préprohypocrétine ni des gènes codant pour les récepteurs Hcrt, mais à l'absence de messager et de peptides matures Hcrt dans le cerveau des sujets atteints par cette pathologie (Peyron et al., 2000). Cependant la (les) raison(s) pour lesquelles les hypocrétines sont manquantes sont toujours inconnues. L'hypothèse consensuelle actuelle suggère que la narcolepsie serait due à une dégénérescence des neurones à Hcrt induite par à une attaque auto-immune lente. La destruction progressive des neurones à Hcrt, serait dans ce cas la cause de l'apparition tardive des symptômes. Compte tenu du petit effectif des cellules exprimant Hcrt dans le cerveau non pathologique (quelques dizaines de miillers) la démonstration de leur dégénérescence par des méthodes histologiques classiques reste cependant difficile. Par ailleurs, l'absence d'expression de Hcrt dans le cerveau pathologique n'implique pas nécessairement la disparition d'une sous-population neuronale mais pourrait aussi bien refléter un défaut de transcription spécifique pour ce gène. Après une brève revue concernant les connaissances les plus actuelles sur l'étiologie de la narcolepsie, nous évoquons des orientations de recherches destinées à en préciser davantage le substratum cellulaire et moléculaire.