Une alternative à l‘activation de KIT dans les GIST : celle du récepteur α au PDGF
Auteurs : Jeanteur PDate 2003 Août 1, Vol 90, Num 8-9, pp 671Revue : Bulletin du cancerType de publication : actualités;Résumé
Auteur(s) : Philippe Jeanteur
En 2001 est apparu sur le marché le Glivec®, un médicament révolutionnaire à un double titre :1) D’une part, il avait été sélectionné pour inhiber sélectivement l’activité tyrosine kinase (TRK) de l’oncogène Bcr-Abl, une protéine chimérique formée par la translocation Philadelphie rencontrée dans les leucémies myéloïdes chroniques [1, 2]. Dans la foulée, il s’est aussi avéré inhibiteur d’une autre TRK, l’oncogène KIT, dont l’activation et la surexpression sont un élément causal de 85 % des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) [3].
2) Il s’est montré d’une remarquable efficacité dans ces deux types de cancers [1-3], même si cet enthousiasme a dû être tempéré par l’apparition rapide de résistants [4, 5].
Un travail tout récent du groupe de Fletcher [6] s’est intéressé aux 15 % des GIST chez qui KIT n’est ni muté ni surexprimé (KIT-wt). Ces auteurs ont tout naturellement recherché dans ces tumeurs la surexpression d’un autre récepteur à activité tyrosine kinase (RTK). Ils ont pour cela immuno-précipité toutes les tyrosine kinases dans des lysats de tumeurs KIT-wt par un anticorps pan-RTK avant de les révéler par leur contenu en phosphotyrosine. C’est ainsi qu’ils ont observé une forte surexpression du récepteur α au platelet-derived-growth-factor (PDGFRA). Cette situation est retrouvée dans environ un tiers de ces GIST KIT-wt. De façon intéressante, la surexpression de ces deux RTK semble exclusive l’une de l’autre, puisque les tumeurs surexprimant KIT expriment peu ou pas PDGFRA et vice-versa. Quant aux mutations de PDGFRA, les auteurs n’en observent aucune dans 36 GIST où KIT est muté et 14 des 40 GIST (35 %) où KIT est normal. Les PDGFRA mutées ont une activité tyrosine kinase élevée et constitutive (non augmentée après stimulation par le PDGF).
Devant le caractère mutuellement exclusif des mutations KIT et PDGFRA, ...