La résistance à la pyriméthamine et au prohuanil provient d'une mutation ponctuelle, souvent unique, dns le gène de la di-hydrofolate réductase ; une seule mutation ne donne de résistance que pour l'un ou l'autre et les bi-résistances proviennent de plusieurs mutations. La résistance à la chloroquine est liée à un phénotype d'efflux rapide hors de la vacuole digestive de l'hématozoaire. Cet efflux est assuré par une glycoprotéine trans-membranaire, au P-gp, voisine de celle qui est responsable du phénotype de multi-résistance de certaines cellules cancéreuses.