Mecanismes moléculaires de l'insulinosécrétion.
Auteurs : Bataille D1La sécrétion d'insuline en provenance de la cellule p des dots de Langerhans est régulée majoritairement par l'entrée de glucose via ses transporteurs. Le métabolisme intracellulaire du glucose induit une augmentation du rapport ATP/ADP qui élève le degré de fermeture de canaux ioniques membranaires à potassium (K+) sensibles à l'ATP (canaux KATP), fermeture qui augmente la concentration intracellulaire de K+, déclenchant une dépolarisation de la membrane qui induit, à son tour, une ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'entrée consécutive de calcium ionisé (Ca2+) déclenche alors l'extrusion des grains de sécrétion d'insuline et donc la sécrétion de l'hormone. La détermination de la structure des gènes codant les canaux KATP, qui sont formés de quatre protéines Kir (qui forment le pore du canal ionique) et de quatre protéines régulatrices SUR (qui contiennent le site de liaison des sulfonylurées hypoglycémiantes) ont permis de mettre en évidence l'existence de plusieurs sous-classes de ces canaux : la membrane de la cellule β contient le complexe SUR1/Kir 6.2, le coeur et les muscles squelettiques contiennent le complexe SUR2A/ Kir 6.2, les muscles lisses vasculaires (tels que ceux présents dans les artères coronaires), l'ensemble SUR2B/ Kir 6.1 et les muscles lisses non vasculaires, le jeu SUR2B/Kir 6.2. La spécificité pharmacologique de l'action des différents types de sulfonylurées dépend du type de protéine SUR présente dans chaque tissu: la plupart des sulfonylurées de seconde génération utilisées en clinique diabétologique (glibenclamide, glimépiride) reconnaissent avec des affinités très proches le SUR1 et les SUR2A et SUR2B, ce qui peut conduire à des effets secondaires néfastes chez des patients diabétiques de type 2 présentant une pathologie cardiovasculaire associée. Au contraire, parmi les sulfonylurées de seconde génération, seul le gliclazide présente une spécificité remarquable vis-à-vis des canaux KATP des cellules β, ce qui rend l'usage de cette molécule particulièrement sûr en toutes occasions, car ne présentant aucun risque d'interférence néfaste avec le système cardiovasculaire.