L'échec d'éradication d'H. pylori concerne généralement entre 10 et 30 % des patients. En pratique clinique, face à un échec d'éradication, il est nécessaire a) d'identifier les causes potentielles, b) de confirmer l'intérêt de l'éradication, et c) de choisir une stratégie thérapeutique de seconde ligne. Parmi les facteurs plus fréquemment associés à un échec d'éradication, on note une médiocre compliance, le relativement jeune âge, le tabagisme, une inflammation antrale faible. Le facteur principal de résistance est avant tout lié à la sensibilité de la souche bactérienne aux antibiotiques utilisés. En France, la résistance à la clarithromycine se situe aux alentours de 10-15 % et la résistance au métronidazole aux alentours de 30 %. Pour réduire l'induction de résistances, il est déconseillé d'associer en première ligne la clarithromycine et le métronidazole. En règle générale, le traitement de première ligne doit suivre les recommandations officielles (inhibiteur de la pompe à protons (IPP)-amoxicilline et clarithromycine). En cas d'échec, le traitement de seconde ligne fait appel à une trithérapie qui, compte tenu du faible taux de résistance à l'amoxicilline, va associer un IPP à double dose, l'amoxicilline et l'antibiotique non utilisé lors du traitement de première ligne (métronidazole lorsque la clarithromycine a été initialement utilisée et inversement). Cette approche permet d'éradiquer entre 50 et 80 % des patients en échec antérieurement. Un nouvel échec doit faire pratiquer une culture avec étude de la sensibilité du germe. Le traitement devra alors associer à l'IPP les antibiotiques auxquels la souche est sensible, sur une durée plus longue. Dans certains cas, d'autres antibiotiques efficaces dans ces circonstances, comme la rifabutine, peuvent éventuellement être utilisés.