Le diagnostic souvent tardif du cancer du pancréas, à un stade localement avancé ou métastatique, explique en partie son mauvais pronostic. Dans cette situation, trois essais de phase II ont rapporté des résultats intéressants en termes de tolérance et d'efficacité avec la gemcitabine, un anologue synthétique de la déoxycytidine. Une nouvelle notion a été également décrite: le bénéfice clinique (défini par la douleur, la consommation d'antalgiques et l'état général du patient). Ces essais ont conduit à la réalisation d'une étude de phase III randomisée comprenant 126 patients. Elle comparait la gemcitabine en monothérapie au 5-fluoro-uracile (SFU), la chimiothérapie de référence. Il existait une bénéfice clinique pour 23,8 % des patients traités par gemcitabine contre seulement 4,8 % pour ceux recevant du SFU. La différence était statistiquement significative. La survie médiane et la survie globale à 1 an étaient significativement plus élevées pour les patients traités par gemcitabine (respectivement 5,65 mois et 18% versus 4,41 mois et 2 % pour le SFU). Le profil de tolérance de la gemcitabine était favorable. Ces résultats ont été confirmés par une large étude compassionnelle américaine menée par Storniolo chez plus de 3 000 patients. La gemcitabine en monothérapie a ainsi obtenu une autorisation de mise sur le marché en 1996 aux État-Unis et en 1998 en Europe dans l'adénocarcinome du pancréas symptomatique localement avancé ou métastatique en première ligne de chimiothérapie à la dose de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes hebdomadaire 7 semaines sur 8, puis 3 semaines sur 4 aux cycles suivants. Elle est considérée actuellement comme la chimiothérapie de référence dans cette indication. Des essais ont été réalisés pour optimiser le schéma d'administration de la gemcitabine en allongeant son débit de perfusion. Les études actuelles s'orientent également maintenant vers une association de la gemcitabine avec d'autres cytotoxiques, comme le cisplatine ou l'oxaliplatine.