La démonstration des effets bénéfiques des donneurs de monoxyde d'azote (NO) dans l'insuffisance cardiaque aiguë a été à la base du développement des vasodilatateurs dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. Cependant, les mécanismes d'action du NO dans ce cadre sont complexes et demeurent l'objet de nombreux débats. Le NO paraît impliqué dans l'anomalie de la vasodilatation endothélium-dépendante du fait de la réduction de l'expression de la NO synthase endothéliale dans la paroi vasculaire. Au niveau cardiaque, sous l'influence des cytokines, il existe une induction des NO synthases qui engendre une augmentation de la synthèse de NO par le myocarde insuffisant. Cette synthèse excessive, associée à une surproduction d'anions superoxydes, entraîne des effets délétères qui limitent les effets inotropes positifs des catécholamines et engendrent un effet pro-apoptotique favorisant l'altération de la fonction ventriculaire gauche. La place des dérivés nitrés dans l'insuffisance cardiaque chronique demeure controversée, même s'ils améliorent la précharge et potentiellement les symptômes. D'autres molécules comme les IEC apparaissent agir en partie via le NO, au travers de l'accumulation des kinines. En augmentant l'expression vasculaire de la NO synthase endothéliale, la rééducation cardiaque permet d'améliorer la tolérance à l'effort des insuffisants cardiaques.