Plasmodium falciparum est l'espèce plasmodiale la plus fréquente, la plus dangereuse et la principale concernée par la chimiorésistance. Les différents types de résistances identifiés ont pour origine des mutations chromosomiques. Le déficit de concentration du médicament dans le parasite est constant dans les souches résistantes à la chloroquine, ce phénotype étant fréquemment lié à un polymorphisme des gènes PfMDR1 et PfCG2. Les mutants résistants aux antifoliniques (pynméthamine, proguanil) sont fréquents, ceux résistant à la fois à un antifolinique et un antifolique (sulfadoxine, dapsone) sont plus rares, du moins en Afrique. Une à quatre mutations ponctuelles sur le gène de la cible des antifoliniques, la dihydrofolate-réductase, entraînent un niveau de résistance qui croît avec le nombre de mutations. Les résistances aux amino-alcools (quinine, méfloquine, halofantrine) sont rares et leur mécanisme est mal élucidé. Une pression médicamenteuse très importante explique probablement la polychimiorésistance, fréquente dans les populations d'Asie du Sud-Est et d'Amérique du Sud forestière. En Afrique, une transmission élevée du paludisme entraîne un brassage génétique important des Plasmodium et la résistance à la chloroquine, l'antipaludique le plus utilisé, semble se stabiliser à 50 % environ des souches en circulation.